Dieta chetogenica e miRNA: una pubblicazione del Dott. Cannataro

Questo lavoro nasce dalla collaborazione dell’Università della Calabria, l’Università Magna Grecia, lo spinoff universitario Galascreen ed l’azienda Carbolight il  che ha permesso un impiego di personale, mezzi (in particolare la piattaforma Nanostring) e di risorse considerevole.

Il centro del lavoro è un’applicazione della dieta chetogenica (KD), un regime nutrizionale che spesso viene additato come pericoloso ma di fatto ormai è ben consolidato il suo uso con obiettivo dimagrimento, in particolare in casi di obesità, ma anche nel trattamento di forme di epilessia refrattaria ai farmaci, emicrania ricorrente, lipedema ed ultimamente anche in oncologia, non solo per coadiuvare il trattamento di tumori a carico del sistema nervoso centrale (SNC), ma come trattamento sistematico anche in altre forme.

La KD è un protocollo che prevede l’assunzione giornaliera di una quantità di carboidrati molto ristretta (al di sotto dei 30g), questo fa si che nel fegato si inneschi la produzione di corpi chetonici, in particolare acetone, acetoacetato ed β-idrossibutirrato, capaci di attraversare la barriera ematoencefalica e quindi rappresentare un carburante utile per i neuroni del SNC.

Nel contempo in carenza di carboidrati, quindi glucosio, vengono esaurite le riserve di glicogeno epatico e muscolare con conseguente perdita di peso dovuto al glicogeno stesso ma soprattutto dovuto ad acqua accumulata insieme al glicogeno; questo se ben interpretato può essere da stimolo a chi intraprende un programma di dimagrimento, ma purtroppo molto spesso viene usato in maniera fuorviante ovvero promettendo perdite di peso rapide, ma altrettanto effimere, in quanto non a carico dei lipidi di deposito.

La KD è stata proposta in maniera semplicistica e spesso potenzialmente pericolosa da soggetti non formati,  perciò parte della classe medica l’ha vista con sospetto, a volte confondendola con la chetoacidosi che si sviluppa in caso di diabete, situazione diversa dalla KD in quanto contemporaneamente alla produzione di corpi chetonici si ha iperglicemia con accumulo dei corpi chetonici stessi e conseguente acidosi.

Oltre ad una attenta valutazione della KD, il nostro studio ha applicato ad essa, prima volta in assoluto, la valutazione di un pool di 800 miRNA plasmatici.

I miRNA sono piccole sequenze nucleotidiche di RNA che non hanno azione trascrizionale diretta, ma agiscono da regolatori sulla trascrizione stessa, essendo stabili e determinabili nel sangue (così come in tutti gli altri fluidi corporei), possono essere utilizzati come marker di alcune funzioni o patologie.

Il nostro studio ha coinvolto 36 soggetti equamente suddivisi in uomini e donne: tutti i soggetti erano sovrappeso oppure obesi e la finalità del piano nutrizionale era il dimagrimento in salute.

Tutti i soggetti si dichiaravano in salute e non affetti da patologie croniche (in effetti poi dalle analisi plasmatiche sono risultati sia delle dislipidemie che delle resistenze insuliniche).

PIANO NUTRIZIONALE

I soggetti hanno seguito per 21 giorni un protocollo chetogenico che prevedeva un quantitativo di carboidrati giornaliero inferiore ai 30g, le calorie totali sono state settate individualmente in base al dispendio calorico giornaliere ma anche in base alla dieta precedente, creando un gap di non più di 400 kcal giornaliere.

Dopo un giorno libero, sono stati proposti altri 21 giorni di un protocollo che chiamiamo lowcarb, che prevede l’apporto di non più di 100g di carboidrati al giorno, isocalorico rispetto al protocollo precedente.

In particolare nel primo protocollo, ma anche durante il secondo i soggetti hanno avuto la possibilità di alimentarsi solo con alimenti convenzionali, oppure di utilizzare una linea di alimenti sviluppati per la dieta chetogenica, dunque pane, pasta, biscotti, creme spalmabili a ridottissimo contenuto di carboidrati (in media al di sotto del 6%); questo ha fatto si, insieme alla personalizzazione del programma, che il tasso di abbandono fosse nullo.

In più i partecipanti hanno utilizzato un integratore di acidi grassi omega 3 (percentuale di DHA+EPA del 65%), un integratore di polifenoli, vitamine e Sali organici appositamente studiato.

ANALISI BIOCHIMICO-CLINICHE

Le analisi del sangue venoso sono state operate in tre step, all’inizio, al ventunesimo giorno ed a fine studio.

Abbiamo valutato, TSH, transaminasi, profilo lipidico, urea, chetonemia, creatinina, glicemia ed insulina.

BIOIMPEDENZA

E’ stata operata anche questa nei tre punti dello studio, tramite lo strumento DF50 ed analizzata con il software relativo, monitorando non solo la percentuale di grasso, ma soprattutto l’ATM (Active Tissutal Mass) e l’angolo di fase che sono indice dello stato di salute del soggetto.

RISULTATI E DISCUSSIONE

Il primo dato da sottolineare è l’assoluta aderenza al programma da parte dei partecipanti; come attesa la diminuzione di peso è stata notevole e si è protratta per l’intero periodo attestandosi ad una diminuzione media di 6,4 Kg nelle donne e 9,5 Kg negli uomini, è facile attendersi un dato del genere in un protocollo chetogenico, a causa della deplezione del glicogeno muscolare ed apatico, meno scontato il fatto che si sia protratta anche nel percorso detto lowcarb.

Altro dato molto significativo è la diminuzione delle circonferenza di vita e fianchi, considerati indicatori della  sindrome metabolica,  dove abbiamo registrato una diminuzione delle circonferenze di vita e fianchi di 8,7  e 7,2 cm nelle donne e 9,3 e 7,2 cm negli uomini, comprovato anche dalla misurazione tramite ecografia a bassa penetrazione dello strato di grasso sottocutaneo.

Ma accanto alla marcata diminuzione di pesi si sono registrati, dalle analisi bioimpedenziometriche miglioramenti dello stato generale di salute dei soggetti, infatti la massa  cellulare attiva (ATM) ha fatto registrare un incremento del 4% nelle donne e del 6,5% negli uomini, insieme all’angolo di fase (PA) che ha fatto registrare un aumento di 0,4° nelle donne e 0,5° negli uomini, mostrano come lo stato generale di salute (i due valori sono utilizzati ad esempio per stimare la prognosi in oncologia) sia migliorato.

Anche le analisi bochimico-cliniche mostrano dei risultati a supporto della bontà del protocollo.

Il TSH, regolatore della funzionalità tiroidea, fortemente influenzato dalla dieta, non presenta cambiamenti statisticamente significativi, così come transaminasi  (funzionalità epatica) e creatininiemia risultano invariati, dunque le funzionalità d’organo risultano ben conservate.

Il profilo lipidico risulta migliorato, specialmente per quanto riguarda i trigliceridi e questo dato non è scontato visto l’apporto importante di lipidi nel programma nutrizionale.

Discorso a parte merita l’omeostasi del glucosio, ovviamente la glicemia e l’insulina risultano diminuite con un indice HOMA anch’esso diminuito in maniere statisticamente significativa, da sottolineare come tre soggetti (i dati non sono mostrati nello studio) fossero in condizioni di insulino-resitenza (senza esserne consapevoli) e dopo il periodo l’insulina  si è completamente normalizzata.

Peculiarità caratteristica di questo studio, però è l’analisi  dei miRNA, come già detto ne sono stati valutati 800 per ogni soggetto.

Sono stati identificati vari geni target per hsa-let-7b-5p, hsa-miR-143-3p e hsa-miR-504-5p evidenziando che la loro funzione si estende dalle vie di segnalazione delle citochine legate all’infiammazione e all’immunità, al metabolismo dei nutrienti, alla fosforilazione ossidativa, alla regolazione funzionale dei PPAR e alle vie di segnalazione dell’insulina per mantenere l’omeostasi metabolica. Pertanto, potremmo spiegare i bassi livelli di TG e i livelli di insulina ottenuti in questo studio dopo 6 settimane di KD. Si è visto, in letteratura, che è coinvolto nel controllo della sensibilità insulinica, dell’adipogenesi e del metabolismo dei grassi. Studi sulla gravidanza  dimostrano che gli effetti di una dieta ricca di grassi e basso contenuto di carboidrati non sono solo fortemente correlati alla metilazione del recettore RXR nel tessuto fetale, ma che questi cambiamenti sono anche fortemente associati all’adiposità del bambino a 9 anni anni di età. Altri miRNA controllano sia l’espressione del recettore RXR che la sua metilazione del promotore. Pertanto, gli effetti nutrizionali sullo sviluppo controllato dell’adiposità del recettore RXR sembrano essere, almeno in parte, mediati dai miRNA. Recentemente, KD è stato proposto come terapia adiuvante per il cancro sia in modelli animali che nell’uomo. Studi preclinici hanno dimostrato l’effetto della KD nel ridurre la crescita tumorale e migliorare la sopravvivenza in modelli animali di glioma maligno in cui è in grado di modulare i miRs 12, 57, 58 cancro alla prostata, cancro del colon e cancro gastrointestinale.  L’aumento dei livelli di has-let7b-5p durante il KD dovrebbe suggerire l’uso di KD anche per TNBC in cui l’attività IRS4 è esacerbata. Da notare come, i geni target di questo miR sono coinvolti nella prevenzione del cancro come TP53 che codifica per la proteina soppressore tumorale p53 che è considerata il guardiano del nostro genoma. Un’altra considerazione importante riguarda i valori numerici del conteggio della triade che emergono da un robusto dato di normalizzazione. Pertanto, questo “filtraggio” di tutti i miR garantisce il loro controllo accurato e quindi risultati coerenti. L’hsa-miR-143-3p emerge recentemente anche come molecola soppressore tumorale. Con questa evidenza, il regime KD potrebbe anche essere considerato non solo come terapia adiuvante per il tumore cerebrale ma una vera e propria dieta di prevenzione del cancro che deve essere somministrata sotto attento controllo di un nutrizionista o un medico, esperto del programma nutrizionale in questione. È anche degno di nota il fatto che i miR appartengono alla triade che sono ampiamente conservati tra le specie sottolineandone l’essenzialità. Pertanto, possiamo ipotizzare che la triade possa essere utilizzata anche in pazienti con epilessia refrattaria, in cui il KD è considerato una terapia 63 e in cui un biomarcatore è necessario.

CONCLUSIONI

Con questo studio abbiamo voluto sottolineare l’efficacia e la sicurezza della dieta chetogenica se operata in maniera rigorosamente scientifica e con un adeguato controllo di una figura autorizzata e formata per far operare questo percorso, che con le debite attenzioni può essere protratto anche per periodi molto lunghi se non per la vita, in stati che lo richiedono.

Tale programma risulta efficacie non solo per il controllo del peso e quindi di fatto il trattamento sintomatico della sindrome metabolica e delle disfunzioni ad essa associate.

Ma può esser un valido strumento per trattare, non solo l’epilessia  refrattaria,  ma anche l’emicrania ricorrente, il lipedema e sempre più forme tumorali.

Infine a supporto di quanto detto la nuova frontiera dei miRNA, che in questo caso caratterizzano meglio il programma chetogenico, ma visto il fatto che sono molto stabili e circolanti potrebbero essere utilizzati come marker in varie situazioni, dalla valutazione dello stato infiammatorio alla diagnosi precoce dei tumori, è un sfida agli albori  in quanto il limite dei miRNA che non hanno un solo mRNA quindi gene target, dunque la caratterizzazione e quindi  il vedere una specificità non è semplice ma è l’obiettivo delle nostre future ricerche.

FIRME:

Roberto Cannataro Biologo Nutrizionista, Ingegnere Chimico

Erika Cione Ricercatore in Biochimica

é possibile consultare e scaricare lo studio nella sua versione integrale cliccando qui sotto

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Il Dott. Roberto Cannataro è laureato in ingegneria chimica, in scienze della nutrizione e laureando in medicina. Ha una visione olistica ed enormemente allargata della nutrizione umana, mescolando all’interno della sua professione le due lauree (quasi 3 ormai) oltre ad un percorso importante nel campo dello sport. Prolifico pubblicatore di articoli scientifici può annoverare ad oggi non meno di 15 pubblicazioni scientifiche su importanti riviste accreditate. Dal 2015 collabora con 4MOVE come responsabile dell’area Academy Nutrition ed è responsabile per il progetto SLIM COACHING.  Se  vuoi  maggiori  informazioni  sui percorsi  formativi  del Dott.Cannataro  clicca sul bottone qui sotto

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